GDF11: Um fator capaz de rejuvenescer cérebros e músculos

Além disso, elogiou um experimento que demonstrou que o fator GDF11 do sangue do rato jovem pode rejuvenescer os músculos e o cérebro de ratos mais velhos, e que levou a um ensaio clínico em que pacientes de Alzheimer receberam plasma de doadores jovens.

Um ingrediente para o elixir da juventude

Rebecca E Andersen ^{1 , 2 , 3} e Daniel Um Lim ^{1 , 2 , 4}

1. ¹ Departamento de Cirurgia Neurológica, San Francisco, San Francisco, CA 94143, EUA
2. ² Eli e Edythe Broad Centro de Regeneração Medicina e Stem Cell Research, San Francisco, San Francisco, CA 94143, EUA
3. Programa de Pós-Graduação ³ Developmental and Stem Cell Biology, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, EUA
4. ⁴ San Francisco Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, CA 94121, EUA

Correspondência: Daniel Um Lim, E-mail: LimD@neurosurg.ucsf.edu

Emergindo evidência indica que há factores dentro do sangue de animais jovens que têm a capacidade de restaurar características juvenis de um número de sistemas de órgãos dos animais mais velhos. Crescimento / factor de diferenciação 11 (GDF11) é o primeiro de tais factores a ser identificado, e dois novos estudos demonstram que o "factor de jovens" rejuvenesce células estaminais encontradas no músculo esquelético e no cérebro de ratinhos envelhecidos.

Não pode realmente ser alguma verdade no mito de séculos, que o sangue da jovem pode restaurar a juventude. As primeiras evidências veio de um procedimento cirúrgico chamado parabiose heterocrônico, em que o sistema circulatório de um animal jovem que é acoplado a um animal de idade ( A Figura 1 ). Este procedimento pode rejuvenescer uma série de órgãos no mais velho do casal ^{1 , 2 , 3} . O fornecimento de sangue jovem ainda melhora o desempenho cognitivo em camundongos idosos, melhorando a plasticidade sináptica no hipocampo ⁴ . Por outro lado, o sangue envelhecido tem efeitos negativos sobre o cérebro e músculo esquelético de animais jovens ^{5 , 6} . Assim, evidências acumuladas indicou que o sangue de animais jovens contém fatores poderosos "da juventude.

Figura 1.

GDF11 rejuvenesce músculo esquelético idade e cérebro. (A) parabiosis heterocrônico, que acopla o sistema circulatório de um novo e velho rato, pode restaurar propriedades jovens para muitos órgãos idosos. (B) O tratamento com rGDF11 sozinho revitaliza o músculo esquelético e cérebro de idosos camundongos, resultando em melhorias funcionais em força e detecção de odor.
Figura completa e lenda (21 K)

Trabalhos recentes sobre a hipertrofia cardíaca fator identificado crescimento / diferenciação relacionada com a idade de 11 (GDF11) como um desses fatores com poderes de rejuvenescimento. Como os animais se tornam mais velhos, os níveis de GDF11 circulando normalmente declinar. Notavelmente, injetando GDF11 em camundongos com idade recapitula os efeitos da parabiosis heterocrônico, revertendo hipertrofia cardíaca ⁷ . No entanto, não ficou claro se os efeitos de GDF11 eram únicos para o coração.

Sinha et al. ⁸ têm mostrado agora que o aumento dos níveis sistêmicos de GDF11 em camundongos com idade também tem efeitos rejuvenescedores no músculo esquelético. Ratinhos injectados diariamente com envelhecidas GDF11 recombinante (rGDF11) durante quatro semanas têm um maior número de células satélite, a população de células estaminais musculares local. Além disso, estas células satélites com menos danos no ADN e gerar células miogénicas mais em cultura. suplementação rGDF11 também melhora a capacidade de regeneração in vivo de células satélites, resultando no crescimento das fibras musculares maiores após a lesão. O tratamento com rGDF11 mesmo exercício aumenta a resistência e força de preensão, demonstrando que as melhorias observadas em células satélites dizem respeito a uma melhoria funcional no desempenho muscular. Enquanto não fica claro se estes resultados se devem principalmente aos efeitos sobre o músculo esquelético, sobretudo tendo em conta o reforço conhecido da função cardíaca observados com o tratamento rGDF11, este trabalho demonstra que um único fator sistêmico pode ajudar a restaurar as propriedades fisiológicas da juventude.

Estudos sobre a capacidade de rejuvenescimento de sangue jovem e rGDF11 também foram estendidos para o cérebro envelhecido por Katsimpardi et al. ⁹ . Os autores focada nos adultos neural células-tronco (NCCC) da zona subventricular (SVZ) e descobriu que parabiosis heterocrônico aumenta a proliferação de Sox2 ⁺ NSCs nos ratos envelhecidos. NSC SVZ diferenciar em neuroblastos que migram para o bulbo olfativo, e parabiosis heterocrônico quase duplica o número de novos neurônios no bulbo olfativo de camundongos idosos. Curiosamente, estes ratos apresentam uma melhor discriminação olfativa, mas se este comportamento mudança resulta diretamente da neurogênese reforçada ou, mais geralmente aos efeitos integrais animais de parabiosis heterocrônico ainda não é conhecido.

Uma alteração adicional observado nos animais idosos é uma arquitetura vascular cerebral melhorado seguinte parabiosis heterocrônico, que aparece para reverter o declínio no volume dos vasos sanguíneos que normalmente ocorre com o envelhecimento. Este aumento no volume do vaso sanguíneo cerebral é parcialmente recapitulou com tratamento rGDF11. Experiências de cultura de células sugeriram que este efeito é devido à activação induzida por rGDF11 da via de sinalização de TGF-β em células endoteliais capilares do cérebro, aumentando a sua proliferação. tratamento rGDF11 também aumenta o número de células em Sox2 ⁺ SVZ envelhecido, embora não ao ponto observado com parabiose heterocrônico. Estes resultados indicam que os efeitos benéficos da GDF11 não estão limitados a músculo, e provavelmente irá estimular o trabalho futuro quanto ao seu efeito sobre outros sistemas de órgãos.

Estes estudos oferecem evidências convincentes de que os efeitos de envelhecimento podem ser revertidos. No entanto, ele continua a ser determinado se GDF11 age diretamente sobre as células e NSC satélite musculares no cérebro, ou se as melhorias nestas populações de células estaminais são a conseqüência indireta de efeitos sistêmicos. Por exemplo, o tratamento rGDF11 melhora arquitetura vascular cerebral e aumenta directamente a proliferação de células endoteliais do cérebro, o que pode indirectamente aumentam adulto neurogenesis. No entanto, independentemente do facto de GDF11 ou não pode activar directamente as NSC no cérebro humano envelhecido, os seus efeitos sobre a vasculatura cerebral, pode potencialmente melhorar a doença microvascular cerebral isquémica, que tem sido associada ao declínio cognitivo em idosos ¹⁰ .

Será também importante para avaliar se a tratamento sistémico de longo prazo com rGDF11 tem quaisquer consequências negativas, especialmente desde GDF11 é conhecido por regular a proliferação de células no desenvolvimento de múltiplos sistemas de órgãos. Talvez haja uma "razão" que esse fator normalmente diminui com a idade. Além disso, enquanto GDF11 pode restaurar as características da juventude para o músculo, cérebro e coração, este fator sozinho geralmente é menos eficaz do que parabiosis heterocrônico. O aumento da eficácia de parabiose pode ser devido ao fornecimento de sangue novo factores benéficos adicionais, ou de uma diluição de componentes prejudiciais que se acumulam com a idade. Portanto, a identificação de fatores circulantes que contribuem diretamente para o envelhecimento será potencialmente de grande importância na busca de terapias para restaurar a juventude.

À medida que avançamos em direção a testar se rGDF11 é realmente um ingrediente poderoso para o elixir de longa procurados da juventude, será importante para determinar se o declínio natural da GDF11 circulando serve qualquer propósito benéfico. O estabelecimento de tipos de células que são diretamente afetados por GDF11 pode informar trabalho futuro para projetar terapias alternativas que não dependem da utilização de rGDF11. Independentemente de se o tratamento GDF11 prova ser uma estratégia eficaz de combater o envelhecimento em humanos, estes estudos oferecem esperança de que a "inevitável" processo de envelhecimento pode realmente ser reversível.

Início da página

Referências

1. . Finerty JC Physiol Rev 1952; 32: 277-302. | PubMed | ISI | CAS |
2. Tauchi H, Hasegawa K. Mech Envelhecimento Dev 1977; 6: 333-339. | Artigo | PubMed | CAS |
3. Conboy IM, Conboy MJ, Apostas AJ, et al Nature 2005; 433:. 760-764. | Artigo | PubMed | ISI | CAS |
4. Villeda SA, Plambeck KE, Middeldorp J, et al Nat Med 2014; 20:. 659-663. | Artigo | PubMed | ISI | CAS |
5. Villeda SA, Luo J, Mosher KI, et al Nature 2011; 477:. 90-94. | Artigo | PubMed | ISI | CAS |
6. Brack AS, Conboy MJ, Roy S, et ai, Science 2007; 317:. 807-810. | Artigo | PubMed | ISI | CAS |
7. Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, et al celular 2013; 153:. 828-839. | Artigo | PubMed | ISI | CAS |
8. Sinha M, Jang YC, Oh J, et al Ciência 2014; 344:. 649-652. | Artigo | PubMed | ISI | CAS |
9. Katsimpardi L, Litterman NK, Schein PA, et al Ciência 2014; 344:. 630-634. | Artigo | PubMed | ISI | CAS |
10. . Selnes OA, Vinters HV Nat Clin Pract Neurol 2006; 2: 538-547. | Artigo | PubMed |